Una de las causas más importantes para su declaración como parque Nacional fue la gran riqueza faunística que alberga. Monfragüe posee la mayor colonia reproductora de Buitre negro (Aegypius monachus) con 250 parejas, la mayor concentración mundial de Águila imperial ibérica (Aquila adalberti) con 12 parejas, una de las mayores concentraciones de Cigüeña negra (Ciconia nigra) con 30 parejas, estas dos últimas especies catalogadas como especies en Peligro de Extinción.

Otras especies significativas del Parque son el Águila calzada (30 parejas), Culebrera europea (15 parejas), Águila perdicera (5 parejas), Águila real (4 parejas), Alimoche (28 parejas), Buitre leonado (454), Halcón peregrino (4 parejas), Búho real (12 parejas), estos datos pertenecen al censo en el año 2003 realizado en el Parque Nacional de Monfragüe y en su área de influjo socioeconómico.

A estas especies se pueden sumar otras especies de avifauna como el Elanio azul, Mochuelo, Cárabo, Búho chico, Autillo, Lechuza común, Abejaruco, Avión roquero, Pinzón vulgar, Carruca cabecinegra, Chotacabras pardo, Rabilargo, Abubilla, Arrendajo, Cormorán grande, Garza imperial, Garza real, Martín pescador, Porrón moñudo, Ánade friso, Cercetas comunes, Ánade real y un largo etc.

Los invertebrados es el grupo de animales más desconocido, a pesar de que son con diferencia los más numerosos y variables, siendo su presencia imprescindible para la vegetación, y el alimento de un gran número de especies animales.

Entre las especies más conocidas encontramos en Monfragüe el Escorpión Amarillo (Buthus occitanus), Grillo común (Gryllus campestris), Tarántula (Lycosa tarentula), Mariposa Apolo (Papilio machaon), Gran Capricornio de las encinas (Cerambyx cerdo), Mantis religiosa (Mantis religiosa), Escolopendra (Scolopendra cingulata), etc.

Monfragüe es el principal refugio de la fauna europea mediterránea, lugar seguro y con gran disponibilidad de alimentos, entre los mamíferos que habitan en el Parque destacan el Lince (lynx pardina), Nutria (Lutra lutra), Gato montés (Felis silvestris), Ciervo (Cervus elaphus), Jabalí (Sus scrofa), Tejón (Meles meles), Garduña (Martes foina), Gineta (Genetta genetta), Erizo común (Erinaceus europeaus), Topo común (Talpa occidentalis), Lirón careto (Eliomys quercinus), Zorro (Vulpes vulpes).

Dentro del grupo de los reptiles son abundantes la Salamanquesa rosada (Hemidactylus turcius), Lagarto ocelado (Lacerta lepida), Lagartija colilarga (Psammdromus algirus), Lagartija coliroja (Acanthodactylus erhytrurus), Eslizón ibérico (Chalcides berdriagai), Culebra de herradura (Coluber hippocrepis), Culebra bastarda (Malpolon monspessulanrum), Culebra de collar (Natrix natrix), Víbora Hocicuda (Vipera latasti), Galápago leproso (Mauremys leprosa) y Galápago europeo (Emys orbicularis).

Los arroyos y la multitud de pequeñas charcas del Parque son un lugar ideal para la vida de los anfibios. Su presencia es de gran importancia, ya que son grandes comedores de insectos y alimento de reptiles, aves e incluso mamíferos. Los anfibios están representados entre otros por la Salamandra común (Salamandra salamandra), Gallipato (Pleurodeles walt), Tritón ibérico (Triturus boscai), Sapo corredor (Bufo calamita), Sapo de espuelas (Pelobates cultripes), Sapillo pintojo (Discoglossus pictus), Sapo partero ibérico (Alytes cisternasii), Rana patilarga (Rana ibérica), Ranita de San Antón (Hyla arborea), Ranita ibérica (Hyla meridionalis).

La ictiofauna de los embalses es rica en endemismos como el Barbo comiza (Barbus comiza), Boga (Chondrostoma polylepis), Cachuelo (Leugiscus pyrenaicus), Colmilleja (Cobitis maroccana), junto a otras especies como la Anguila, la Carpa, el Pez gato, Pez sol, el Lucio, etc.